有一段时间，打开公司的冰箱，冯琳就能看到好几个装着司美格鲁肽的小袋子，各个袋子上写着对应同事的名字。在这家生命科学创业公司里，注射减肥一度风靡，从CEO、团结首创人到执行职员，纷纷试水。冯琳注射司美格鲁肽后，瘦了十几斤。不外，这款“神药”并非对谁都管用，“CEO体重180斤，打了针，却丝毫没有用果。”而另一位博瑞医药的董事长在示意注射自家研发的多肽降糖药、减重30斤后，股价接连拉升，直至证件会宣布信批警示函。

司美格鲁肽和其死后的降糖、减重赛道，是这个秋冬最受关注的医药话题。2023年前三季度，司美格鲁肽就为诺和诺德孝顺了142亿美元收入，有望袭击年度“药王”。泼天的富贵在前，刺激着GLP-1（一种肠道排泄的、可刺激胰岛素排泄的物质）受体激动剂成为“当红炸子鸡”，“GLP-1之于生物医药，就像chatGPT之于人工智能”。一时间，相关创新药、仿制药及上游质料药深受市场关注，A股相关看法股也几度拉升。

11月8日，礼来宣布替尔泊肽获FDA批准，用于慢性体重治理，该新闻直接将巨头股价拉高3.2%；替尔泊肽曾与司美格鲁肽的“头对头”临床试验中，显示出更优的减重效果。另外，礼来通告称替尔泊肽减肥针的订价比司美格鲁肽低了20%，可谓是率先启动了“价钱战”。

据辉瑞预计，到2030年，美国GLP-1药物用于糖尿病的市场规模将达350-400亿美元，用于减重的规模将达500-550亿美元。思量GLP-1药物的多顺应症拓展，市场潜力有望连续释放。

那么，以司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂，若何在一项项临床研究中成为“神药”？作为新型减肥药，凭一己之力袭击美国食物股、商超股的司美格鲁肽，存在哪些潜在副作用？海内GLP-1靶点赛道烽烟四起，在司美格鲁肽品牌深入人心、替尔泊肽获批不远的猛烈竞争下，谁有可能向“神药”提议挑战？

01 起源于蜥蜴毒液的降糖神药，解锁N个顺应症

科学家们对GLP-1靶点的研究由来已久，但真正成药却是源自吉拉毒蜥排泄的毒液。

在这种毒液中，科学家们发现了一种由39个氨基酸组成的多肽，它的形状和GLP-1异常相似，但GLP-1在血液中分分钟就会被降解，但这个多肽却能连续跨越2小时。随后Amylin公司获得授权，合成了这款编号为Exendin-4的多肽，并一起将其开发至上市，用于治疗2型糖尿病。这就是全球*GLP-1药物，艾塞那肽。

对于GLP-1注射药而言，半衰期的是非决议着患者多久用药一次，艾塞那肽、利拉鲁肽等治疗糖尿病需要逐日注射，对患者依从性要求很高。于是，加倍长效、只用每周注射一次的司美格鲁肽应运而生。

在研发利拉鲁肽、司美格鲁肽的历程中，诺和诺德发现这些降糖药不仅能够增添胰岛素排泄，抑制胰高糖素排泄从而降低血糖；另有降低食欲的“副作用”。实验中，司美格鲁肽被证实可以削减35%的食物摄入量，诺和诺德首席科学照料推测：可能是由于司美的化学结构，使其更容易进入大脑与饱腹信号相关的区域。简朴明白，就是通过药物实现中枢性食欲抑制，让人一样平常“不饿、不馋”，削减热量摄入来减肥。

为验证司美格鲁肽的减重功效，诺和诺德IIIa期临床研究在全球招募了约莫4500例超重或肥胖成人患者，开展了4项试验。这一大样本临床研究显示，司美格鲁肽2.4mg剂量治疗治疗68周，可使非糖尿病受试者体重降低15%-18%。也就是说，200斤的胖子足疗程用药后，可能减重30斤以上。

2021年FDA批准司美格鲁肽Wegovy用于慢性体重治理，设定顺应人群是肥胖或超重者。但这一设定，并不能阻碍BMI在正常局限的爱尤物士使用这款减肥药。

在中国，只管司美格鲁肽尚未获批用于减重，且诺和诺德严酷限制处方顺应症，但据一位GLP-1销售专家反馈：“海内GLP-1（司美格鲁肽）市场中，60%的药品销售流向减重患者，仅40%用于糖尿病患者。”已往一年多，成为“减肥神药”后的司美格鲁肽时常卖断货，糖尿病患者反而无药可用。

2023年6月，司美格鲁肽用于减重顺应症的上市申请获得中国药监局受理。不久后，减肥人群或将能“名正言顺”地用上这一神药。固然，条件是诺和诺德能够足量供应。

之以是被捧成“神药”，是由于除了减肥、糖尿病，司美格鲁肽的潜力已经拓展到了非酒精性脂肪肝（NASH）、慢性肾炎、阿尔兹海默症、心血管疾病预防等众多顺应症。11月11日，诺和诺德宣布包罗17600名被试的临床三期数据，展示司美格鲁肽2.4mg剂量对于“心血管获益、疾病风险”的功效，将之再次推向“神坛”。

这样的新闻，近期一再在医药人的同伙圈刷屏。10月中旬，诺和诺德宣布提前终止司美格鲁肽治疗慢性肾病的三期临床试验，缘故原由竟是疗效优异，中期剖析即显示该试验取得乐成。这一临床三期研究入组了28个国家的3534例肾病患者，显示注射12个月后，在五个主要终点方面，开端确定了司美格鲁肽预防肾功效损害希望、降低殒命风险的临床益处。

作为一种代谢综合症，非酒精性脂肪肝炎是近年来新药研发的热门，但由于发病机制庞大、作用靶点众多，一直没有疗效显著的药品上市。早在2016年，诺和诺德就最先了司美格鲁肽针对NASH的临床试验，现在已经处于临床三期。临床二期数据显示：最高剂量治疗组66.7%的NASH患者症状获得消除，这也让司美格鲁肽用于NASH治疗成为许多临床医生的期待。

与NASH相似，阿尔兹海默症（AD）也是难以攻破的世纪难题。正由于大脑中的GLP-1受体激动剂能够增添细胞增殖和生长，预防兴奋性毒性细胞殒命和细胞凋亡；以是GLP-1成为开发神经退行性疾病候选药物的有用靶点。只管司美格鲁肽针对AD的大型三期临床试验尚未揭盲，但在三项以心血管事宜为终点的大型随机对照试验中，与抚慰剂相比，GLP-1药物显著降低了2型糖尿病患者发生痴呆的风险，降幅到达53%。若司美格鲁肽能够有用减缓AD认知下降，其将坐稳“药王”宝座。

现在，司美格鲁肽在中国开展的临床三期试验，就已笼罩了6个顺应症，不时传来的好新闻，让市场接连叹息：“*神药又开一扇窗。”那么，这款处方药，真的可以无所忌惮地使用吗？

02 *神药不能忽视的副作用

“是药三分毒”，这句俗语在“神药”司美格鲁肽身上依然适用。

只管平安性、有用性都获得了强有力的验证，但司美格鲁肽确实也存在不良反映，最常见的胃肠道不良事宜讲述率高达84.1%，如恶心、腹泻、吐逆和便秘等症状。用药禁忌忠告中，包罗着“胰腺炎、胆囊问题、低血糖、急性肾损伤、糖尿病视网膜病变、心率加速和自杀行为”，以及“有甲状腺C细胞肿瘤风险”的黑框忠告。

微信，腾讯「劳模」

今年10月，JAMA（《美国医学会杂志》）揭晓研究指出，包罗司美格鲁肽在内的GLP-1受体激动剂，与胰腺炎、胃轻瘫以及肠梗阻等胃肠道疾病的风险增添有关。

该试验纳入了使用司美格鲁肽、利拉鲁肽减肥的4757名患者，以使用另两种减肥药（安非他酮 纳曲酮）的患者作为对照组，研究发现：与安非他酮 纳曲酮相比，使用GLP-1激动剂之后的胰腺炎发生风险显著增添9.09倍，肠梗阻的风险增添4.22倍，胃轻瘫的风险增添3.67倍。

除了胃肠道和消化系统的副作用，使用后GLP-1药物的自杀念头和自残念头风险数据，也正在审查中。今年7月，欧洲药品治理局正在研究使用司美格鲁肽、利拉鲁肽减肥的三名患者泛起自杀或自残念头，平安委员会对相关药品的审查预计于2023年11月竣事。

据路透社报道，其检索了美国FDA不良反映数据库，发现自2010年以来，有265份讲述提到GLP-1类药物可能引发自杀念头。通过113份更详尽的个体事宜叙述发现，超半数的叙述称在服药或增添用药剂量后不久泛起自杀念头，2/5的患者示意在停药或削减剂量后症状消逝。

36氪访谈了数位司美格鲁肽使用人，其中一位医学研究AI公司的首创人讲述了自己用药感受，“可以控制饮食，不外会意情降低，减肥药物有导致轻度抑郁的可能。”

诺和诺德在声明中示意，利拉鲁肽和司美格鲁肽上市已经跨越10年，没有临床试验或上市后研究发现药物与自杀、自残想法之间存在因果关系；其也在连续执行对真实天下数据和研究的监测。

事实上，对于糖尿病、肥胖症患者而言，罹患精神和心理障碍的风险确实会增添。研究显示，1型糖尿病患者的抑郁症发病率是康健人群的3倍，2型糖尿病患者的抑郁症发病率是康健人群的2倍。因此，“使用GLP-1药物与自杀自残念头”之间是否存在直接因果关系，仍需大规模、严谨的真实天下研究。

03 海内跟跑者，可能袭击“神药”宝座吗？

2021年，司美格鲁肽在中国上市半年，即通过创新药谈判进入医保目录，入院价钱锐降。现在，其1.5毫升的小笔售价478元/支，3毫升的大笔售价890元/支，远低于司美格鲁肽在美国1349美元/月（不含保险）的治疗用度。

只管在海内销售的单价也算不上廉价，但按通例剂量注射，一支司美格鲁肽大笔可使用4-6周，相当于单月破费仅千元，叠加其在小红书、微博等社交媒体上盛传的“月瘦5-10斤”效果，从减肥性价比上，可以说甩健身训练营几条街。这也是司美格鲁肽能够迅速走红，即便涨价至千元也仍求过于供的缘故原由之一。

经由司美格鲁肽、替尔泊肽这样的“神药”动员，减肥药赛道站满了开发GLP-1药物的选手，GLP-1也成为与PD-1比肩的超级靶点。针对PD-1开发的抗肿瘤抗体药物，在肺癌、胃癌、原发性肝癌等十余个顺应症上施展着作用，也支持起百济、康方、君实、信达等上市药企的业绩和市值。但相比PD-1，GLP-1类药物的顺应症更为集中，海内在研管线多为糖尿病、减重、NASH（非酒精性脂肪肝炎），同类产物竞争更为猛烈。

对于统一顺应症，”first-in-class”的产物已经上市，除非能做到“best-in-class”或至少是“me-better”，才有一定的竞争力。否则即便上市，也难在市场上驻足。典型如上海仁会研发的GLP-1药品贝那鲁肽，只管2017年就已获批糖尿病顺应症，且进入了医保，但由于半衰期短，需逐日三次皮下注射，销售推广并不能观。2023年7月，贝那鲁肽减重顺应症获批，成为海内*GLP-1减重创新药，但“一天扎三针”也许率照样会劝退许多患者。

只管司美格鲁肽仍是处方药，但在减肥赛道，其已经*“消费医疗”属性。除了马斯克等明星自动“带货”外，民众媒体、社交达人等也在不停流传其减肥效果。因此，许多时刻消费者并不需要医生推荐，而是自动提出要开这款药，或通过药代、电商等渠道自行购置。这与既往处方药、稀奇是创新药需要通过学术推广，占领医生心智和处方，进而用到患者身上的逻辑，大不相同。司美格鲁肽的“品牌效应”，非旦夕所成，也并不容易撼动。

减肥市场虽大，但前有“神药”坐镇，后有减重疗效更好的替尔泊肽即将获批；叠加2026年3月司美格鲁肽专利到期，众多仿制药已经跃跃欲试、准备低价进入市场，抢占份额；留给处于临床试验研阶段创新药的时间窗口，并没有多长。

换句话说，市场并不需要那么多种减肥药、降糖药，除非其在平安性、有用性、长效性上能显著更优；或者在剂型上进一步创新，如推出口服的GLP-1产物；最后可能才是在价钱上“卷”出新高度。事实，评估药品，性价比从来都不是“*逻辑”。

现阶段，海内结构减重顺应症的新药企业中，先为达生物、信达生物、银诺医药等已进入临床三期；甘李药业、隆运华宁、恒瑞医药等进入临床二期。

其中，甘李药业的新药GZR18，在治疗2型糖尿病和肥胖/超重的临床试验中，选择与司美格鲁肽举行“头对头”临床试验设计，这在海内新药企业中异常少见。

信达生物与礼来互助开发的新药玛仕度肽，作用于GLP-1R/GCGR双靶点。只管与司美格鲁肽、替尔泊肽相比，玛仕度肽的减重显示并没有格外突出，但随着治疗周期延伸至48周，高剂量9mg给药组的治疗效果可能进一步提升。

先为达开发的长效注射GLP-1受体激动剂XW003，在临床二期试验的显示：2.4mg给药，治疗26周后，受试者体重较基线降低了14.7%。试验效果显示出较利拉鲁肽更优的减肥效果。

现阶段，在减重赛道，海内已有21款GLP-1产物处于临床试验和上市申请阶段。司美格鲁肽、替尔泊肽针对减重顺应症的新药三期临床均已完成，NDA获批指日可待。可预见的是：药品市场马太效应突显，随着这两款产物的风靡，减肥神药的追随者们，稀奇是me-too、甚至是me-worse的创新药，很难共享这泼天的富贵。现在处于临床一期甚至加倍靠前的管线，可能也要思索3-5年后这个市场是否另有容身之地。

在资源市场上，维持了半年的“减肥神药”热潮，也正在逐渐走向镇定。这个历程中，上游质料药、中游CDMO卖水人，不少反而拿到大单，成了旱涝保收的受益者。