在每一个工业的进化进程中，技能道路决议命运的相似脚本总在不断重演：

一种技能道路担任揭竿而起并宣布*声吼怒，而另一种技能道路则缓不济急。但后来者往往可以腾空而起，后发先至。

在小核酸药物的研制之路上，RNAi与ASO的开展便是这样的比方。

ASO疗法首先呈现，并早早证明了成药性。而RNAi疗法，开展进程一路崎岖，在ASO药物成药二十年后，才证明自己。

不过，进度上的落后，并没有影响RNAi的开展。2018年，跟着*RNAi药物成功上市，RNAi疗法开端逐步兴起。

虽然两者不是彻底代替联系，但ASO的部分领地依然被RNAi分食。更重要的是，ASO与RNAi之间的距离好像逐步闪现。

2021年时，RNAi与ASO各自范畴的头号玩家Alnylam与Ionis，营收都在8亿美元左右。但到了2022年，Alnylam产品净收入就达到了8.94亿美元，Ionis营收则下滑到了5.87亿美元。

市值或许更能阐明全部。现在Alnylam的市值236亿美元，而Ionis仅为58亿美元，相差4倍。这也预示着，商场更神往RNAi疗法的未来。

01、小核酸范畴的后来者

一项技能只要从实验室走向临床，其社会、商业化价值才干*化。但是从实验室走向临床，注定会是一路艰苦卓绝。哪怕是有诺奖加身的RNAi疗法也不破例。

将时刻拉回到1998年。彼时，小核酸药物分支之一的ASO（反义寡核苷酸）药物，现已带来了*款ASO药物Vitravene。

而另一种小核酸药物RNAi的效果机制才刚刚被发现。其时，来自美国的两位科学家将双链RNA导入线虫基因中，并发现双链RNA较单链RNA更能高效地特异性阻断相应基因的表达，他们称这种现象为RNA搅扰（RNAi）。

说得简略点，便是双链RNA损坏了本来的基因表达进程，导致些基因表达被阻断。

顺着这个机制，科研人员想到，假如将RNAi用在药物研制上，RNAi药物投递入细胞内部后，能让任何致病基因“闭嘴”，不能表达出蛋白质，天然也就无法持续发挥任何致病功用。那么许多疾病就可以被简略粗犷的处理了。

2004年，*RNAi药物Bevasiranib进入临床，RNAi药物开端走上舞台。故事的高潮产生在2006年，这一年发现RNAi的两位教授取得了诺贝尔奖。

伴跟着这一最高荣誉的加身，RNAi步入了黄金年代，大药企、风投安排如潮水般涌向RNAi的公司。与此一起，开展较早的ASO药物瞬间感触到了孤家寡人的味道。

但是，热潮来得快去得也快。追捧者们很快发现，RNAi疗法并不老练，面对稳定性差、投递功率低、安全性差等问题。

其间，最为丧命的是投递问题，双链RNA一旦送入体内，会被血液中的酶会敏捷损坏，无法顺畅投递至靶安排细胞发挥效果。这一问题，阻遏了RNAi疗法的研制之路。

2009年，*批进入临床III期实验的RNAi疗法Bevasiranib，因前期临床成果欠安停止了临床实验。到了2010年，罗氏、辉瑞和默沙东等制药巨子相继退出RNAi药物的研制，RNAi疗法走入了“至暗年代”。

但依然一些小药企在这一范畴坚持，比方Alnylam、Arrowhead。在他们持之以恒的尽力下，LNP、GalNAc、PNP等投递技能渠道的逐步老练，从前RNAi药物开展的阻止，也在逐步消失。

2018年，*RNAi疗法Patisiran获批上市，由Alnylam公司研制。RNAi药物也由此从头取得商场的重视。

02、RNAi的全面狙击

现在，RNAi药物不只成功了，而且以一种胜利者的姿势回到小核酸药物战场。尤其是在TTR靶点上，RNAi打了极端美丽的一仗。

TTR是一种由肝脏主导组成的甲状腺素转运蛋白，正常状况下会构成同源四聚体结构。

而当操控这一蛋白的基因产生骤变后，这种蛋白就会过错的构成淀粉样蛋白，并沉积在周围神经体系、心脏、眼睛等所安排和器官中，然后形成难以医治的hATTR（遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性神经病）。

全世界，估量有5万名hATTR患者。糟糕的是，此前这种病一向没有医治办法，患者通常在确诊五年内逝世。

直到2018年10月6日，Ionis研制的ASO药物Tegsedi获FDA同意上市，成为全球*医治hATTR的药物。

不过，Tegsedi带有黑框正告副效果问题，所以出售状况不算达观。2022年，Tegsedi和另一款ASO药物Waylivra，算计出售额仅3000万美元。

过后来看，救世主是RNAi药物。在hATTR范畴RNAi药物展现较好安全性的一起，医治效果也更好。

依据III期临床数据，在效果方面，patisiran与Tegsedi比较更胜一筹，且还可以明显改进心肌病。在安全性上，Patisiran并没有遇到困扰RNA药物的安全性问题。

2018年8月，RNAi药物patisiran取得FDA同意上市，用于医治hATTR。2022年，patisiran年出售额已达5.58亿美元。

除此之外，在PCKS9这一靶点上，RNAi也开端后发先至。

2014年，Alnylam将靶向PCKS9的RNAi药物Inclisiran推入临床。这一药物可以特异性结合PCSK9蛋白的mRNA前体，导致其降解然后按捺PCSK9的表达，使得血浆LDL-C（低密度脂蛋白）浓度下降。

Inclisiran*的优势在于给药频率，此前他汀类药物需求每天服用，PCSK9单抗需求距离2-6周打针，而Inclisiran每年仅需两针。

2020年Inclisiran获批上市。鉴于依从性上的优势，2022年Inclisiran收入大涨833%，全年营收达1.12亿美元。

比较之下，靶向PCSK9的ASO药物AZD8233境况适当为难。虽然在2022年，阿斯利康/Ionis研制的AZD8233在IIb期临床实验中达到了首要结尾，但阿斯利康依然表明将抛弃AZD8233的研制。

促进阿斯利康抛弃的原因，或许在于即使AZD8233成功上市，其商业化之路也不会太简单。

与Inclisiran比较，AZD8233需求每月给药，在依从性上并没有更好的体现。

此外，在ATTR、ANG3等多个靶点上，从前落后的RNAi药物，都敞开了弯道超车之旅。

03、有待敞开的更大商场

RNAi一次次的弯道超车不令人意外，这是由RNAi疗法道路优势带来的差异成果。

与ASO疗法比较，RNAi疗法有种种优势。

比方，效果时刻更耐久。因为ASO药物会直接进入肝细胞，只在细胞质中堆集，所以需求频频给药。而RNAi进入细胞后，会在细胞核内不断堆集，所以能坚持比较长的药物半衰期

再比方，效果功率更高。单个RNAi可以屡次介导mRNA的缄默沉静效果，因而其在正确的触发条件下，可以完成较高的医治功率。

当然了，这并不意味着ASO疗法就毫无用武之地。ASO药物既可以使用碱基配对，又可以经过酶的降解下调蛋白表达，理论上它可以掩盖更多的疾病品种，具有愈加广泛的临床使用规模。

更何况，现在的RNAi疗法还面对着一个扎手的难题，怎么打破适应症的约束。

现在获批上市的RNAi药物，适应症首要会集在肝脏疾病、稀有病范畴。而这是因为RNAi投递技能决议的。

在RNAi范畴常用的投递技能是Alnylam开发的GalNAc。这种技能能将N-乙酰半乳糖胺与siRNA衔接。肝细胞外表的受体可辨认N-乙酰半乳糖胺，然后高度特异性地进入肝细胞，一起约束脱靶效应。

这一投递体系，基本处理了前期RNAi药物研制中遇到的靶向性差、脱靶效应严峻和稳定性差等问题。现在Alnylam开发的不少RNAi药物，也都使用了这一投递技能。

但这一投递技能的问题在于，无法靶向肝脏以外的仅有的以肝本质细胞为靶点的GalNAc偶联技能，这约束了RNAi疗法的用武之地，局限于稀有病与肝脏疾病。

而RNAi疗法想要取得更大的开展空间，必定要走到更宽广的商场中，比方在肿瘤医治、常见病医治。

所以，眼下摆在RNAi面前的*问题是，需求找到与GalNAc相似的投递办法，让RNAi疗法可以在其他范畴发挥效果。

事实上，已有药企在测验拓宽RNAi的效果范畴。在肿瘤医治范畴，Arrowhead正在研制医治通明细胞肾细胞癌的药物ARO-HIF2、圣诺医药正在研制成人原位鳞状细胞皮肤癌的药物STP705。

如此看来，RNAi的故事才刚刚开端。