继伊布替尼之后，艾伯维另一血液瘤重磅单品成为国内Biotech公司“围猎”的方针。

Venclexta（维奈克拉）是现在全球*一款上市的Bcl-2按捺剂，于2016年获FDA同意上市。自上市后，维奈克拉的出售额一路高歌猛进。2022年出售额达20.1亿美元，同比添加10.4%；2023H1，维奈克拉仍然坚持较好的添加势头，上半年收入11.09亿美元（ 13.4%）；据艾伯维的估计，维奈克拉峰值出售有望在2026年将抵达60亿美元。

从艾伯维的2023年半年度报告看，维奈克拉现已成为公司第七大收入单品，而且是公司收入同比增速第四快的产品。

国内深耕血液瘤的Biotech亚盛医药和凭仗BTK泽布替尼全球化进阶的百济神州，不谋而合的盯上了这个靶点，而且旗下对应靶点的管线均进入了要害性临床，而亚盛医药8月7日更是宣告了FDA同意Bcl-2按捺剂APG-2575医治经治CLL/SLL患者的全球注册III期临床研讨。

毫不夸大的做一个预判，Bcl-2按捺剂将成为国内血液瘤创新药出海的下一个重磅炸弹。

01 双刃剑：Bcl-2按捺剂的禀赋和问题

Bcl-2基因是一种重要的细胞凋亡按捺因子，在按捺细胞的程序性逝世起到重要作用。Bcl-2在某些类型癌症中过度表达，与耐药的构成相关；在有些血癌和其它肿瘤类型中，Bcl-2蛋白的堆集会导致肿瘤细胞无法进入细胞凋亡进程。

Bcl-2按捺剂，不只能够挑选性按捺Bcl-2蛋白使细胞凋亡的程序逝世康复，绝地还能够联用其他药物添加癌细胞对药物敏感性。

现有研讨标明：BCL-2在各类肿瘤中均处于过度表达水平，如逾越90%的小细胞肺癌患者均呈现高BCL-2/BCL-xL表达，BCL-2过度表达也与血液性肿瘤有关。现在，艾伯维的维奈克拉已获FDA同意缓慢淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）、急性骨髓性白血病（AML）等适应症的上市。

BCL-2按捺剂的商场潜力，首要会集在血液瘤中的大适应症CLL/SLL。

南京医科大学*隶属医院血液科李建勇教授指出：归纳比较国外多项BTKi医治失利的研讨数据，发现Bcl-2按捺剂在复发CLL患者中的效果较为显着。一项实在国际研讨标明，伊布替尼医治失利后，换用免疫化疗的客观缓解率（ORR）为25%，换用CD20单药的ORR为36%，换用Bcl-2按捺剂的ORR可高达76%。既往研讨显现，Bcl-2按捺剂维奈克拉医治R/R CLL患者的ORR高达79%。

值得注意的是，BTK按捺剂无论是艾伯维的泽布替尼、阿斯利康的阿卡替尼，仍是百济神州的泽布替尼也好，均在美国CLL/SLL适应症获批后呈现了显着的放量。

虽然BTK按捺剂对多种血液肿瘤有用，但有适当一部分患者因耐药（最常见的是BTK C481骤变）和不耐受而停用这些药物。BCL-2按捺剂，现在现已成为BTK按捺剂耐药后的*医治计划之一。

不过，全球*的Bcl-2按捺剂维奈克拉也存在一些缺陷，首要分为起效冷清和安全性危险两大层面。

1）一切的维奈克拉医治计划均以5周剂量爬坡开端，每周剂量逐渐递加的方法服药，意图为逐渐下降肿瘤负荷并削减肿瘤溶解归纳征（TLS）的危险。*周到第五周别离以20mg、50mg、100mg、200mg、400 mg进行剂量爬坡，抵达第五周后才干开端保持*剂量。

2）一切BCL-2按捺剂的副作用截然不同，前期便是肿瘤溶解归纳征（TLS）的影响，而杀瘤进程中开释的物质亦会形成肾功能损害、肝功能损害还有心功能损害；长时间使用则是需求盯梢检测血常规、肝肾功能。

从安全性的视点，维奈克拉肿瘤溶解归纳征（TLS）产生率较高，单药与联合用药别离有2%、13%患者产生TLS，绝地大于三级的不良反应产生率亦较高。

02 国产两大Bcl-2按捺剂分子各有优势

国内Bcl-2按捺剂两大开发前锋百济神州、亚盛医药均采用了不同的战略来对维奈克拉进行应战，前期数据均具有me-better的潜力。

1、亚盛医药，首先抢到Bcl-2全球大三期入场券

亚盛医药APG-2575作为国内进入临床最快的Bcl-2按捺剂，其开始展示的优势在于几个层面：

● 剂量爬坡较快：比较其他Bcl-2按捺剂每周剂量爬坡、一个月及以上才干抵达*剂量，APG-2575则是每日剂量爬坡，可于一周内抵达医治剂量，起效更快；

● 安全性较好：从商场重视的TLS副作用看，APG-2575入组的141例患者中产生了4例TLS（2例临床、2例实验室），全体产生率显着低于维奈克拉MRCT临床的产生率；虽然APG-2575单药的安全性数据较联用组差，不过APG-2575单药和联用组均未呈现患者因AE导致停止医治，这一点优于维奈克拉MRCT临床数据；

● 先发优势：除了近期FDA同意亚盛医药展开APG-2575全球注册III期临床研讨外，早在2021年末CDE就同意了APG-2575医治R/R CLL/SLL（复发难治性慢淋）的要害注册二期单臂临床，公司或可经过该项实验活跃成果首先在国内申报上市；

● 处理国内潜在专利危险：由于艾伯维的维奈克拉专利授权规模极端广泛，2022年内亚盛医药就Bcl-2按捺剂潜在的专利危险，经过法律手段无效艾伯维的2项专利，下降了日后专利胶葛的危险。

回到效果层面，二期数据显现：APG-2575单药医治r/r CLL/SLL客观缓解率（ORR）为67%，联合阿卡替尼医治r/r CLL/SLL的ORR达98%（初治患者ORR为100%），能够说是比美甚至有机遇逾越维奈克拉。

2、百济神州Best in class战略加快，赶紧迭代

虽然百济神州的BCL-2按捺剂BGB-11417先发优势慢了亚盛一步，但众所周知公司是me-better和best-in-class战略的一把能手。

从ASH现已发布的医治晚期r/r CLL/SLL一期临床数据显现：在承受BGB-11417医治且效果可评价的患者中，单药、联用泽布替尼组ORR别离为67%、95%（维奈托克单药在相似病人中ORR也在50-60%），CR别离为33%、30%；关于初治患者联合医治ORR为100%，CR为18%。

根据手握泽布替尼和每周爬坡的战略挑选，安全性上的优势更为显着，也能够看到“泽布替尼 BGB-11417”联用组合患者临床安全性数据的显着提高。

与亚盛医药的APG-2575别的一项实验进行安全性比照，单药医治BGB-11417有更高≥3级的中性粒细胞削减、血小板削减、发热等产生率；而在联用泽布替尼组中，≥3级AE事情与产生率均小于APG-2575与维奈托克联用组。

（图源：丰盛创投）

之所以如此重视安全性，由于慢淋患者的总生存期较长，和自免患者相同需求长时间用药，所以药物的安全性决议了未来的用药周期，从而影响到出售峰值。

除了BGB-11417外，百济神州新一代的BCL-2按捺剂BGB-21447也在2023年6月底完成了临床首例患者给药，可对BCL-2野生型和多种耐药骤变型（包含G101V、D103Y等）进行高效靶点按捺，临床前活性显着。

不难看出，百济神州这一款新的高挑选性Bcl-2按捺剂，方针是处理已上市Bcl-2按捺剂维奈克拉存在的耐药骤变问题，旨在为后线血液瘤患者供给更多的用药挑选。

结语：亚盛医药和百济神州作为国内甚至全球Bcl-2按捺剂研制的先行者，未来咱们或许能够看到两者的开发和商业化道路分解的趋势，亚盛医药大概率将找机遇授权MNC，而百济神州则或许持续开MRCT头仇人复现泽布替尼的战略并挑选自己落地商业化。